Sicherheit plasmatischer Gerinnungsfaktoren

Plasmatische Gerinnungsfaktoren werden aus menschlichem Blut gewonnen, genauer gesagt aus Blutplasma. Blutplasma ist die klare, leicht gelbliche Flüssigkeit, die nach Abtrennen der festen Bestandteile des Blutes (weiße und rote Blutkörperchen und Blutplättchen) übrig bleibt. Im Blutplasma befinden sich die Eiweiße, auch die Gerinnungsfaktoren. Die Gerinnungsfaktoren VIII und IX sind sehr kompliziert aufgebaute Eiweiße. Nach der Herstellung des Grundgerüsts dieser Eiweiße werden im Körper eines jeden Menschen weitere Bestandteile, z. B. Zuckerreste, angehängt. Im Laufe der Evolution sind diese Eiweiße im menschlichen Plasma immer weiter von der Natur verändert worden, damit sie optimal in der Gerinnung wirken können. Durch eine aufwändige Reinigung und Konzentrierung werden die Gerinnungsfaktoren VIII und IX aus dem Plasma isoliert. CSL Behring bietet zwei plasmatische Faktor-VIII- und zwei plasmatische Faktor-IX-Produkte an.
Als erstes Unternehmen weltweit stellten die Behringwerke AG, eine Vorgängerfirma der CSL Behring GmbH, seit Anfang 1981 ein durch die Einführung der Pasteurisierung effektiv virusinaktiviertes Faktor-VIII-Konzentrat her. Dieses pasteurisierte Faktor-VIII-Konzentrat hat vielen Betroffenen mit Hämophilie A das Leben gerettet, da es zu keinen Hepatitis- oder HIV-Übertragungen kam. Die Entwicklung der Pasteurisierung ist eng mit dem Namen von Professor Heimburger verbunden, dem damaligen Leiter der Forschungsabteilung Blutgerinnung der Behringwerke AG. Dieses Faktorkonzentrat wird weiterhin für die Therapie der Hämophilie A eingesetzt und hat inzwischen eine Zulassung in vielen Ländern weltweit. 

Pasteurisierung


Um die Bedeutung der Einführung der Pasteurisierung in der Herstellung von Faktorkonzentraten nachvollziehen zu können, ist es wichtig, die Therapiemöglichkeiten vor Einführung der Konzentrate zu verstehen. Bis zum Jahr 1965 lag die durchschnittliche Lebenserwartung von Betroffenen mit schwerer Hämophilie bei 16 Jahren. Gängige Therapie bis in die 60er Jahre war die Behandlung mit Blutplasma-Infusionen und später auch von Kryopräzipitaten und leicht angereicherten Faktor-VIII-Konzentraten.
Die Methodik zur Reinigung des Faktor VIII steckte damals noch in den Kinderschuhen, so dass die ersten Produkte nicht besonders gut gereinigt waren. Dennoch stellten diese ersten Faktor-VIII-Produkte einen Durchbruch in der Hämophiliebehandlung dar, da die Patienten die erforderlichen Einheiten in einem akzeptablen Volumen bekommen konnten. Die Konzentrate ermöglichten erstmals auch eine prophylaktische Therapie und die Heimselbsttherapie.

Jedoch erkannte man bald, dass dieser Fortschritt überschattet war durch die gleichzeitige Übertragung von Hepatitis- und anderen Virus-Infektionen. Vor der Einführung von virussicheren Konzentraten hatten nahezu 100 % aller Hämophiliepatienten eine Hepatitis-Infektion.
Professor Norbert Heimburger, Leiter der Forschungsabteilung Blutgerinnung der Behringwerke AG, hatte die Vision, die Konzentrate virussicher zu machen, denn er wollte nicht, dass Kinder durch die Anwendung „seiner" Konzentrate krank werden. Durch die vorherige Tätigkeit im Institut für Milchwirtschaft in Wangen wendete Professor Heimburger sein Know-how über die Pasteurisierung der Milch auf die empfindlichen Faktor-VIII-Konzentrate bei Behring an.
Er schaffte es, dieses Verfahren durch das Zusetzen von geeigneten Stabilisatoren auch auf die sehr labilen Faktor-VIII-Proteine anzuwenden. Dies ermöglichte die Erhitzung von Faktor VIII in wässriger Lösung bei 60°C für zehn Stunden, ohne dass der Faktor VIII zerstört.
Wie sich später herausstellte, wurden durch die Pasteurisierung nicht nur Hepatitis-Viren, sondern auch HI-Viren (die Erreger der Immunschwäche HIV) zerstört. Die bahnbrechenden Arbeiten von Professor Heimburger haben vielen Hämophiliepatienten das Leben gerettet. Diese Leistungen von Professor Heimburger wurden später mit dem Bundesverdienstkreuz gewürdigt. 

Das Sicherheitssystem von CSL Behring


Man unterscheidet zwischen Vollblut- und Plasmaspende.

Vollblut- oder Plasmaspende?
Das Blutplasma lässt sich auf zwei Wegen gewinnen: Durch normale Blutspenden (Vollblutspende) oder spezielle Plasmaspenden. Im Gegensatz zur Blutspende wird bei der Plasmaspende das Blut während des Spendevorgangs in Plasma und feste Bestandteile aufgetrennt. Die nicht benötigten festen Blutbestandteile werden anschließend unverändert in den Blutkreislauf des Spenders zurückgeführt. Das Spenden von Blutplasma belastet den Körper deshalb sehr viel weniger und kann dementsprechend viel häufiger durchgeführt werden (bis zu 45-mal pro Jahr im Vergleich zu ca. vier möglichen Vollblutspenden pro Jahr).

Einrichtungen, in denen Plasma gespendet wird, unterliegen strengen Sicherheitskriterien und werden regelmäßig überprüft. Die Plasmaspender selbst werden stets von einem Arzt untersucht. Personen mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krankheiten werden nicht zugelassen. Darüber hinaus werden die einzelnen Spenden nach der Entnahme auf gefährliche Krankheitserreger hin untersucht. Nur wenn die Spende bei all diesen Maßnahmen als unbedenklich eingestuft wird, wird sie verwendet.

Das Sicherheitssystem von CSL Behring umfasst vier Schritte: 

  1. Spenderauswahl
  2. Zusammenführen und Testen der Plasmen
  3. Reinigen und Konzentrieren der Gerinnungsfaktoren
  4. Abschließende Überprüfung der fertigen Arzneimittel

Spenderauswahl


Die Plasmasicherheit beginnt mit einer sorgfältigen Spenderauswahl. Nur Blutplasma von gesunden Spendern gelangt überhaupt in die Produktion von Gerinnungsfaktoren. Spendestationen in Europa und USA werden nur in solchen Regionen eingerichtet, die als risikoarm für bestimmte Erkrankungen eingestuft werden. Überschreitet in einer Spendestation die Zahl der Spenden, die nicht verwendet werden können, eine vorher festgelegte Obergrenze, dann werden nicht nur die betroffenen Spender von weiteren Spenden ausgeschlossen, sondern das gesamte Zentrum geschlossen.

Alle Spender werden sorgfältig untersucht, bevor sie Plasma spenden dürfen. Dazu gehören eine körperliche Untersuchung durch einen Arzt und das Ausfüllen eines detaillierten Fragebogens zur medizinischen Vorgeschichte und Lebensstil des Spenders. Dann wird jede Spende auf Hepatitis, das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und andere Viren und Krankheitserreger untersucht. Wenn alle Ergebnisse dieser Untersuchungen vom Arzt als unbedenklich eingestuft werden, darf Plasma gespendet werden.

Erst nachdem der Spender innerhalb von sechs Monaten zu einer zweiten Spende gekommen ist, wird die erste Spende zur Verarbeitung freigegeben. So wird gesichert, dass nur Plasma von gesunden Spendern verarbeitet wird.

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Zusammenführen und Testen der Plasmen


Bevor das gespendete Plasma weiterverarbeitet wird, muss es zur Sicherheit mindestens 60 Tage gelagert werden. Anschließend wird das Spenderplasma zu kleineren Plasmapools vereinigt, die nochmals auf Hepatitis-A-, Hepatitis-B-, Hepatitis-C-, HI-Viren und Parvoviren getestet werden. Nur bei Unbedenklichkeit werden die Plasmapools zur eigentlichen Produktionscharge zusammengeführt.

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Reinigen und Konzentrieren der Gerinnungsfaktoren


Aus dem gepoolten Plasma werden nun in einem vielstufigen Verfahren die Gerinnungsfaktoren isoliert. Durch verschiedene Reinigungsschritte entsteht am Ende das reine Produkt. Auch während der Reinigung erfolgen nochmals Maßnahmen, um eventuell vorhandene Krankheitserreger, die trotz der Kontrollen in die Charge gelangt sein könnten, zu zerstören oder zu entfernen. Die meisten Faktor-VIII- und Faktor-IX-Produkte von CSL Behring werden pasteurisiert. Unter Pasteurisierung versteht man das Erhitzen einer wässrigen Lösung der Gerinnungsfaktoren auf 60°C für mehrere Stunden. Untersuchungen belegen, dass durch die Pasteurisierung abgetötet werden.

Durch dieses Verfahren wurde 1981 das erste effektiv virusinaktivierte Faktor-VIII-Produkt von den damaligen Behring-Werken auf den Markt gebracht. Dieses Konzentrat ist seit 30 Jahren auf dem Markt. Betroffene, die ausschließlich dieses Produkt erhalten haben, sind von der Übertragung von HIV und Hepatitis-Viren durch Konzentrate verschont geblieben.

Genaue Überprüfungen des Herstellverfahrens stellen die Effektivität der Schritte sicher. Der reine Faktor wird dann abgefüllt.

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Abschließende Überprüfung der fertigen Arzneimittel


In einem letzten Schritt werden die Gerinnungsfaktoren noch einmal von CSL Behring überprüft. Anschließend werden die Präparate von einer staatlichen Behörde, dem Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland, untersucht. Wenn alle Untersuchungen für das Paul-Ehrlich-Institut ohne Auffälligkeiten sind, wird die jeweilige Charge an Gerinnungsfaktoren für die Behandlung von Patienten freigegeben.
Das wertvolle Spenderplasma wird sorgfältig geprüft, und es wird durch CSL Behring und die Behörden gewährleistet, dass dieses ohne Bedenken beim Patienten angewendet werden kann. Die Herstellung von Gerinnungsfaktoren ist sehr aufwändig und dauert insgesamt mehrere Monate. Jeder Schritt im Herstellungsprozess trägt zur Sicherheit unserer Produkte bei.

In den letzten 25 Jahren ist das Risiko einer Virusübertragung durch Plasmaprodukte nahezu vollständig eliminiert worden. Als schlimmste Nebenwirkung der Therapie der Hämophilie A wird heute die Bildung von Antikörpern gegen Faktor VIII diskutiert, nicht die Virussicherheit.

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