Hämophilie-B-Therapie: Wie funktioniert die Albumin-Fusionstechnologie?

Albumin und Faktor IX – warum passen sie so gut zusammen?

Albumin ist ein physiologisches (körpereigenes) und damit natürliches Eiweiß (Protein). Zudem ist Albumin das am häufigsten im Blut vorkommende Eiweiß (2). Hieraus erklärt sich seine gute Verträglichkeit. Ein weiterer Vorteil des Albumins besteht darin, dass es sehr gut erforscht ist und als Trägerstoff bereits für andere Medikamente eingesetzt wird (z.B. in der Diabetes-Therapie) (3, 8, 10). Ein ganz besonderer Vorzug des Albumins ist die sehr lange Halbwertszeit im Blut (1, 8). Die Halbwertszeit sagt aus, wie lange ein Eiweiß im Körper verfügbar ist. Je länger die Halbwertszeit ist, desto länger ist es verfügbar. Für Albumin liegt die Halbwertszeit bei etwa 20 Tagen (1, 8). Diese lange Verweildauer im Blut kann sich bis zu einem gewissen Grad auf andere Eiweiße übertragen, die mit Albumin verknüpft werden – so auch auf den Faktor IX (5, 9).

Wie funktioniert die Verknüpfung von Faktor IX mit Albumin?

 

Schritt 1: Die Erbinformation (DNA) von Faktor IX wird mit der Erbinformation von Albumin verknüpft, also fusioniert (4, 8).

DNA-Konstrukt

 

Schritt 2: Die fusionierte Erbinformation wird in eine tierische Zelle eingebracht, abgelesen und ein einzelnes sogenanntes rekombinantes Albumin-Fusionsprotein gebildet. Dieses wird vervielfältigt und aufgereinigt (4, 8).

rekombinantes Albumin-Fusionsprotein

 

Schritt 3: Wenn im Körper Bedarf besteht, wird das rekombinante Albumin-Fusionsprotein im Blut aktiviert. Dabei wird zeitgleich Albumin abgetrennt und Faktor IX in seine aktive Form überführt. Der aktivierte Faktor IX (FIXa), der dabei entsteht, entspricht dem natürlich vorkommenden FIXa (4, 8).

natürliche Aktivierung von Faktor IX

 

Warum hat Albumin diese lange Verweildauer im Blut und wie wirkt sich das auf den Faktor IX aus?

Der natürliche Faktor IX im Blut hat eine relativ kurze Halbwertszeit von ca.17 bis 20 Stunden (5, 6). Demgegenüber liegt die Halbwertszeit von Albumin im Blut – wie schon gesagt – bei etwa 20 Tagen (1). Diese lange Verweildauer lässt sich damit erklären, dass Albumin einem speziellen Recycling-Mechanismus unterzogen wird, der den Abbau verzögert. Albumin bindet an einen bestimmten Rezeptor, dem sogenannten „FcRn-Rezeptor", und wird in Form eines sogenannten Vesikels in die Zelle aufgenommen (5). In diesen Vesikeln werden die meisten Eiweiße abgebaut, um dann aus der Zelle ausgeschleust zu werden. Dies gilt z.B. auch für normalen Faktor IX. Aufgrund der Bindung an den Rezeptor wird Albumin recycelt, d.h. wieder ins Blus freigesetzt und somit vor Abbau geschützt (5, 9).

Recycling-Mechanismus von Albumin:

Recycling-Mechanismus von Albumin

Wird Faktor IX mit Albumin verknüpft, also fusioniert (FIX-Albumin-Fusionsprotein), bindet es über Albumin ebenfalls an den Rezeptor. Faktor IX wird nun zusammen mit Albumin recycelt und wieder ins Blut freigesetzt. Im Blut kann es bei Bedarf aktiviert werden, um Blutungen zu vermeiden. Der Abbau von Faktor IX wird also durch die Fusion mit Albumin verzögert.

Recycling von Faktor IX bei Fusion mit Albumin:

Recycling von Faktor IX bei Fusion mit Albumin:

Durch den speziellen Recycling-Mechanismus des Albumins bleibt der mit Albumin fusionierte Faktor IX deutlich länger im Blut verfügbar als die herkömmlichen Faktor-IX-Konzentrate (5, 6, 7).

Literatur

  1.     Andersen JT at al., Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(4):318-32.
  2.     Kontermann RE et al., Biodrugs 2009; 23 (2): 93-109.
  3.     Matthews JE et al.,J Clin Endocrinol Metab. December 2008, 93(12):4810–4817
  4.     Metzner H et al., Thromb Haemost. 2009 Oct;102(4):634-44.
  5.     Metzner H et al., Thromb Haemost. 2013 Nov;110(5):931-9.
  6.     Santagostino et al., Blood. 2012 Sep 20;120(12):2405-11.
  7.     Santagostino et al., Blood. 2016 Jan 11. [Epub ahead of print]
  8.     Schulte S, Thromb Res. 2013 Mar;131 Suppl 2:S2-6.
  9.     Schulte S, Thromb Res. 2014 Nov;134 Suppl 1:S72-6.
  10.     Shechter Y et al., Bioconjug Chem. 2005 Jul-Aug;16(4):913-20.